『怪獣バスターズ』は、ウルトラシリーズに登場する怪獣を題材としたハンティングアクションゲームです。プレイヤーは「怪獣バスターズ」の一員として宇宙の平和を守るため、各惑星に出現する怪獣を討伐します。ウルトラマンは登場せず、生身の人間が怪獣と戦う構成となっており、素材を収集して武器や防具を作成・強化するシステムが採用されています。戦闘は3Dフィールド上で展開され、武器種や装備の組み合わせによって多彩な戦術が可能です。

武器は近接・射撃・特殊タイプの計9種が存在し、それぞれにクリエイト（生産）とカスタム（強化）機能が用意されています。防具は頭・体・脚・装飾品の4部位で構成され、特定の組み合わせによって「MAリンク」が発動し、追加効果を得ることができます。また、スキルに相当する「メテオールアーツ（MA）」や「MAコンボ」も搭載されており、戦闘や育成の幅を広げています。基地内では研究員を雇用して装備開発や怪獣調査を行うことができ、研究員の育成もゲームの重要な要素です。

登場怪獣はゴモラ、レッドキング、ゼットン、バルタン星人などの定番に加え、EXゴモラやギラ・ナーガ、ゼヴォスなどのゲームオリジナル怪獣も登場します。フィールドは草原、マグマ、砂漠、怪獣墓場など多彩で、地形効果や重力の影響も戦闘に影響を与えます。DSワイヤレス通信による最大3人の協力プレイにも対応しており、素材収集や称号獲得などのやり込み要素も豊富です。