『ノーモア★ヒーローズ2 デスパレート・ストラグル』は、2010年10月21日にマーベラスエンターテイメントよりWii向けに発売されたアクションアドベンチャーゲームで、シリーズ第2作にあたります。前作で全米殺し屋ランキング1位となったトラヴィス・タッチダウンが、再びランキング戦に挑む物語が描かれます。

本作では、前作から3年後の世界が舞台となり、トラヴィスは復讐に燃える新たな敵「スケルター・ヘルター」の登場をきっかけに、再び殺し屋ランキング戦へと身を投じます。ランキングは前作の10位から大幅に拡大され、全51位の殺し屋たちとの戦いが展開されます。

ゲームシステムは前作をベースにしつつ、2本のビームカタナを使った二刀流アクションや、プレイアブルキャラクターとして「ヘンリー」や「シノブ」が登場するなど、戦闘の幅が広がっています。また、オープンワールド形式だった前作とは異なり、ステージ選択制に変更されたことでテンポが向上し、よりスピーディーな進行が可能になりました。

演出面では、須田剛一によるメタフィクション的な語りやブラックユーモアがさらに強化されており、テレビ番組風の演出や、ゲーム文化への風刺的な要素も随所に盛り込まれています。キャラクターデザインは引き続きコザキユースケが担当し、個性的な殺し屋たちが多数登場します。

2020年にはNintendo Switch向けにHDリマスター版が配信され、2021年にはSteam版も登場しました。これにより、現行機でもシリーズを通してプレイできる環境が整っています。

本作は『ノーモア★ヒーローズ』（2007年）を原作とするシリーズ第2作で、前作の直接的な続編にあたります。須田剛一が引き続きシナリオと演出を担当し、独自の世界観と語り口が継承されています。